Hoàng đế Karl VI chết cùng năm với vua Friedrich Wilhelm I. Ngày 13 tháng 12 năm ấy, vua Phổ bắt đầu ra quân. Mặt khác, nhà vua cũng gửi thư đến kinh thành Viên, đề nghị Nữ hoàng Maria Theresia nhượng xứ Silesia cho ông; đổi lại, ông và ba quân sẽ liên minh với bà, bãi bỏ đề nghị kế vị một số Công quốc, hay đưa phu quân của bà là Frank lên ngôi Hoàng đế La Mã Thần thánh, v.v... Đến ngày 13 tháng 12 năm 1740, thấy gần như không có hồi âm, vua Phổ sẵn sàng ra quân, tiến chiếm Silesia. Thay vì nhượng vùng đất này cho ông, nữ hoàng Maria Theresia quyết định chiến đấu với vua Phổ để bảo vệ Silesia - một "viên ngọc của Hoàng gia Áo".[1][2]

Mùa xuân năm 1741, Glogau thất thủ.[3] Ông lại xua 23.400 quân Phổ tiến đánh quân Áo của Bá tước Neuperg người Hungary[4] trong trận chiến Mollwitz vào ngày 10 tháng 4 năm ấy. Mở đầu trận đánh, cánh phải của Quân đội Phổ bị Kỵ binh Áo đánh đuổi khỏi bãi chiến trường. Vua Friedrich II thân chinh thống lĩnh cánh phải, và người ta khuyên ông nên rời khỏi trận chiến.

Đây là lần đầu duy nhất ông phải rời khỏi trận chiến trước khi Quân đội Phổ thật sự bị đánh bại. Sau khi ông rút lui, Bộ binh Phổ đã kháng cự nhiều đợt tấn công của Kỵ binh và Bộ binh Áo, để rồi trận Mollwitz kết thúc với chiến bại của Quân đội Áo.[5] Tướng Schwerin đã cứu Quân đội Phổ thoát khỏi tình thế nguy kịch. Về sau, Quốc vương Phổ cho rằng:

Chiến thắng Mollwitz cho thấy sự trỗi dậy của một cường quốc non trẻ. Sau trận thắng này, Quân đội Phổ chiếm lấy các vùng Britz và Neisse. Cả châu Âu trở nên bất ngờ trước sự táo bạo của vị "vua - triết gia" Friedrich II.[7] Ông đã chiếm được toàn bộ miền Hạ Silesia (phía tây bắc Silesia).[4][8]

Bước sang năm sau (1742), ông cùng 28.000 binh sĩ và 88 khẩu thần công[9] lại đánh thắng quân Áo của Vương công Charles xứ Lorraine trong trận chiến tại Chotusitz (Czaslau),[10][11] tại Vương quốc Bohemia. Đây là một trận chiến dai dẳng và tàn khốc, có lúc Quân đội Áo tưởng như sẽ chiến thắng. Tuy nhiên, với tinh thần bất khuất và kỷ luật cao của Quân đội Phổ đã giúp họ giành thế thượng phong, để rồi giành chiến thắng oanh liệt trước đối phương.[12] Đại đế Friedrich II chiếm luôn vùng Thượng Silesia nằm ở phía đông tây tỉnh Silesia; tỉnh Silesia (ngoại trừ phần Silesia thuộc Áo) đã rơi vào tay nhà vua nước Phổ. Trong số các tù binh Áo sau trận thắng Chotusitz có viên tướng tên Pallandt, bị thương nặng, được nhà vua thường xuyên thăm hỏi. Một hôm, Tướng Pallant nói với ông:[12]

Nghe vậy, ông hỏi Pallant có ngụ ý gì? Vị tướng ấy bèn đưa cho ông lá thư Thủ tướng Pháp - Hồng y Fleury gửi cho Nữ hoàng Maria Theresia, đề nghị ký kết một Hòa ước riêng biệt mà không nhường cho nước Phổ một quyền lợi nào cả; và ông đã đọc bức thư này. Sau chiến thắng Chotusitz, cả quân Phổ và quân Áo đều mong muốn lập lại hòa bình.[12] Cuối cùng, với sự thuyết phục của Đại sứ Anh Quốc, Maria Theresia phải đồng ý giảng hòa với Vương quốc Phổ.[13] Hòa ước Breslau được ký kết ngày 11 tháng 6 năm 1742 quy định: người Phổ nhận được vùng Silesia từ Đế quốc Áo, đổi lại nước Phổ cũng phải gánh món nợ 1,7 triệu đồng Thalers của Áo.

Trong cuộc chiến tranh Silesia lần thứ nhất, các nước Tây Ban Nha, Sachsen, Bayern và Pháp liên minh với Quốc vương Friedrich II[14] trong khi Vương quốc Anh và Hà Lan lại liên minh với Đế quốc Áo, quân Anh tấn công quân Tây Ban Nha và quân Pháp trên các vùng biển. Tuyển hầu tước Charles Albert của Bayern được bầu làm Hoàng đế La Mã Thần thánh - tức Karl VII.[15] Vào năm 1743, Triều đình Friedrich II đã thiết lập một liên minh phòng thủ với Triều đình Elizaveta Petrovna của Đế quốc Nga.[16] Có lần, ông nói:[17]

Tuy nhiên, đến năm 1745, thấy quân Phổ liên tục đánh thắng quân Áo, Thủ tướng Nga là Bestuzhev đã thuyết phục Nữ hoàng Elizaveta Petrovna lo sợ trước sự trỗi dậy của Phổ. Bà thiết lập liên minh với người đồng cấp Áo - Maria Theresia vào năm 1746. Nhà vua nước Phổ đã bịa ra những bài thơ trào phúng về hai vị nữ hoàng này, và trở nên thích thú những lời đùa cợt tục tĩu làm mất uy tín của họ.[16] Là một kình địch của ông, nữ hoàng Áo Maria Theresia cũng căm ghét thói quen châm biếm của ông. Có lần, bà gọi nhà chinh phạt vùng Silesia là "một tên khốn kiếp".[18][19] Bà còn tuyên bố mình không tiếc gì lắm cho cái xứ Silesia bị mất về tay một thằng khốn như thế.[20]